14 marzo 2018

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Nuovo Approccio terapeutico per eliminare le cellule tumorali

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Alcuni tumori combattono contro trattamenti regolari come la chemioterapia o la radioterapia a causa delle loro varie "strategie" di sopravvivenza. Ma manipolando i processi cellulari, gli scienziati hanno ora trovato un modo per aggirare uno dei meccanismi di autoconservazione del cancro.

 

L'autofagia - un termine che significa "divorare se stessi" in greco - è, normalmente, il modo in cui le cellule si mantengono ordinate e funzionali.

Ciò è dovuto al fatto che quando viene attivata l'autofagia, le cellule scompongono gli elementi che non sono più utili e "riciclano" il materiale per il riutilizzo.

Questo processo ha dimostrato di avere implicazioni complesse per le cellule tumorali; a volte aiuta a distruggerli, ma altre volte li aiuta a prosperare.

Un modo in cui le cellule tumorali usano l'autofagia "nel loro stesso interesse" è quello di eludere l'apoptosi o la morte cellulare.

L'apoptosi e l'autofagia si basano entrambi su meccanismi simili per abbattere il materiale cellulare che non è più utile. Ma mentre l'apoptosi prende questo smontaggio fino in fondo, causando la morte della cellula, nell'autofagia, la morte viene posticipata riciclando parte del materiale cellulare.

In molti casi, i ricercatori hanno scoperto che la chemioterapia e la radioterapia possono aumentare la presenza di autofagia nelle cellule tumorali, il che consente loro di entrare in una modalità "iatale" che li aiuta a eludere la morte cellulare e riprendere la loro attività in seguito.

Mentre i ricercatori hanno studiato l'importanza degli inibitori autofagici nel promuovere l'apoptosi, i meccanismi sottostanti che consentono la morte cellulare quando questo processo di riciclaggio è inibito sono rimasti poco chiari.

Ora, i ricercatori del Cancer Center della University of Colorado ad Aurora hanno iniziato a scoprire alcuni di questi meccanismi, che hanno anche permesso loro di sviluppare una nuova strategia per bypassare l'autofagia delle cellule tumorali e innescare la loro morte in modo più efficiente.

I risultati dello studio, condotto da Andrew Thorburn, sono stati pubblicati sulla rivista Developmental Cell .

L'autofagia come "animazione sospesa"

Nel nuovo studio, i ricercatori spiegano che il legame così misterioso tra autofagia e apoptosi è il fattore di trascrizione FOXO3a , che è una proteina che porta con sé "istruzioni" su ciò che dovrebbe avvenire a livello cellulare.

"Il problema", dice Thorburn, "è questo: molti trattamenti anti-cancro spingono le cellule cancerogene sull'orlo della morte, ma le cellule usano l'autofagia per entrare in una sorta di animazione sospesa, fermandosi ma non morendo".

"Non vogliamo che le cellule tumorali si fermino, vogliamo che muoiano. Dimostriamo che FOXO3a può fare la differenza tra questi due risultati".

Andrew Thorburn

Si scopre che FOXO3a gioca un ruolo chiave nell'omeostasi cellulare correlata all'autofagia - cioè, aiuta a regolare quel processo. È interessante notare che, tuttavia, l'autofagia aiuta a regolare i livelli di questo fattore di trascrizione.

In altre parole, quando aumenta la presenza di autofagia, i livelli di FOXO3a diminuiscono e quando l'autofagia viene sottoregolata, viene prodotto più FOXO3a, aumentando così il processo di riciclaggio cellulare. Ciò significa che l'autofagia rimane a livelli costanti, a volte nonostante l'azione dei farmaci chemioterapici.

Ricerche precedenti condotte nel laboratorio di Thorburn hanno rivelato che un'altra proteina - nota come PUMA - è fondamentale per "dire" alle cellule quando autodistruggersi. Ora, Thorburn e il team hanno anche scoperto che FOXO3a può aumentare l'espressione del gene che guida la produzione di PUMA.

Per farla breve, quando l'autofagia viene inibita, viene prodotto più FOXO3a e, quando ciò accade, i livelli elevati di FOXO3a aiutano a rafforzare nuovamente la presenza di autofagia nelle cellule tumorali. Ma allo stesso tempo, il fattore di trascrizione aumenta la presenza di PUMA, che guida la morte cellulare.

Il meccanismo suggerisce una terapia combinata

In seguito a queste scoperte, gli scienziati erano interessati a vedere se potevano usare questi meccanismi per rendere le cellule tumorali più vulnerabili all'apoptosi. La loro strategia prevedeva l'utilizzo di inibitori dell'autofagia insieme a un farmaco soppressore del tumore chiamato Nutlin .

Mentre il farmaco è noto per arrestare la crescita delle cellule tumorali, non era stato legato a scatenare la morte cellulare. Quindi, i ricercatori volevano sapere se, accoppiandolo con gli inibitori dell'autofagia, l'apoptosi sarebbe stata suggerita in modo più efficiente.

Il motivo per cui Thorburn e colleghi hanno deciso di testare entrambe le terapie è perché sia ??l'inibizione dell'autofagia che il Nutlin sono noti per aumentare la produzione di PUMA, sebbene lo facciano attraverso canali indipendenti: FOXO3a e un fattore di trascrizione noto come p53 , rispettivamente.

"Quello che volevamo vedere", dice il primo autore Brent Fitzwalter, "è se queste due cose insieme - Nutlin e l'inibizione dell'autofagia - aumenterebbero PUMA oltre il punto di inibizione della crescita e fino alla morte cellulare effettiva".

Dopo aver analizzato una serie di test condotti su colture cellulari e modelli murini di tumori tumorali, i ricercatori sono stati lieti di vedere che questa strategia ha funzionato come speravano.

"Il risultato è stato che abbiamo trasformato un farmaco in grado di rallentare la crescita del tumore, ma non abbiamo potuto uccidere le cellule tumorali in una che ora uccide le cellule".

Andrew Thorburn

Questi risultati, aggiungono i ricercatori, potrebbero fornire le basi per le future sperimentazioni cliniche mettendo alla prova questo trattamento di combinazione per confermare il suo effetto.

 

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